La trama de Guardianes de la Galaxia de Marvel tiene lugar varios años después de la guerra interestelar masiva que dejó su huella en toda la galaxia, que todavía está lidiando con sus devastadoras consecuencias. Entre los interesados en explotar la situación se encuentran los Guardianes de la Galaxia, una manada de mercenarios liderada por Star-Lord y formada por la asesina Gamora, el especialista en armas e inventor Rocket Raccoon, el leal socio de Rocket, Groot y el legendario guerrero Drax el destructor, quien todos esperan ganar dinero rápido durante sus aventureros vagabundeos por la galaxia. Sin embargo, al intentar estafar a un coleccionista adinerado, una apuesta aparentemente inofensiva entre dos miembros del equipo desencadena inadvertidamente un pequeño accidente, que rápidamente pone en marcha una serie de eventos catastróficos que amenazan la paz del frágil universo a menos que el equipo asuma la responsabilidad de sus acciones y erradique la amenaza.