Es una secuencia de persecución y acción en una prisión panameña donde Nathan Drake, fugado, debe escapar con Sam y Rafe tras una pelea en el patio y una traición de Rafe al carcelero, explorando zonas derruidas, resolviendo un puzle de la cruz de San Dimas y huyendo de guardias hasta un barco pirata, donde Sam es herido, Nate y Rafe escapan juntos al mar.